中国每年新发胃癌患者 50 万，经标准 2 线治疗失败的患者后续治疗选择非常有限，亟需有效新药的开发来改变现状。肿瘤抗原密蛋白家族（Claudins）是位于细胞表面的一种紧密连接蛋白，肿瘤抗原密蛋白 18 剪切体 2（claudin18.2）是一种胃特异性亚型，正常情况下仅在胃上皮细胞中低度表达，具有高度的组织特异性。恶性肿瘤会破坏细胞间的紧密连接，使肿瘤细胞表面的 claudin18.2 表位暴露出来，成为可被攻击的靶点。
由于 Claudin18.2 在多个癌组织中的表达呈高度特异性，以及在特定癌种如胃癌、胰腺癌等患者中呈高度阳性率的特点，该靶点引起了诸多国内外药企的关注，针对 Claudin18.2 的新药项目纷纷涌现。目前在研的靶向 Claudin18.2 药物涵盖了抗体（单靶点抗体和双靶点抗体）、CAR-T 和 ADC 多种类型，其中最具代表性的为 Zolbetuximab（IMAB362）、CAR-T 制剂 CT041 和 TJ-CD4B。下面我们一一介绍：
Zolbetuximab 是一种抗 Claudin18.2 单克隆抗体，II 期随机临床研究（FAST 研究）对比了 Zolbetuximab 联合 EOX 和单用 EOX 用于 Claudin18.2 阳性食管、胃/胃食管结合部腺癌一线治疗的有效性与安全性。结果显示，对于 Claudin18.2 高表达（≥ 70%）人群，Zolbetuximab 联合 EOX 较单用 EOX 化疗，显著延长 PFS（9.0 个月 vs 5.7 个月）和 OS（16.5 个月 vs 8.9 个月），且未明显增加 ≥ 3 度 AE。
Zolbetuximab 联合 EOX 较单用 EOX 化疗，显著延长 PFS（9.0 个月 vs 5.7 个月）
CT041 是细胞治疗企业科济药业自主研发的国际上首个针对 Claudin18.2 的自体 CAR-T 候选产品。2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究者公布了 CT041 用于治疗 Claudin18.2 表达阳性的晚期消化道肿瘤的 I 期临床试验 (NCT03874897) 结果，截至 2021 年 4 月 8 日，共 37 例消化系统肿瘤 (28 例胃癌、5 例胰腺导管腺癌和 4 例其他类型的实体瘤) 患者接受 CT041 输注，并在首次输注后完成至少 12 周随访。
结果显示，胃癌患者的总体客观缓解率（ORR）为 57.1% 。进一步亚组分析显示，在既往至少接受 2 线治疗失败的 18 例胃癌患者中（44% 的患者既往接受过抗 PD-1/L1 单抗治疗），ORR 仍高达 61.1%(11/18)，中位无进展生存期（mPFS）为 5.4 个月，中位总生存期（mOS）为 9.5 个月。未观察到免疫效应细胞相关的神经毒性、治疗相关死亡和 3 级或以上细胞因子释放综合征。
与历史数据相比，CT041 显著提高既往至少 2 线治疗失败的胃癌患者的疗效。基于该研究数据，2021 年 11 月 15 日，欧洲药品监督管理局（EMA）授予 CT041 优先药物（PRIME）资格，用于治疗胃/胃食管结合部癌。2022 年 1 月，CT041 被授予再生医学高级治疗（RMAT）称号，用于治疗 Claudin18.2 阳性的晚期胃/胃食管结合部癌。
除了在中国的研究者发起的临床试验外，科济药业还在中国启动了一项针对晚期胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的 Ib/II 期临床试验，以及在美国启动了一项针对晚期胃癌或胰腺癌的 Ib 期临床试验。CT041 于 2020 年获得美国 FDA 授予的「孤儿药」认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌，并于 2021 年获得 EMA 授予的「孤儿药产品」认定，用于治疗胃癌。
2022 年 3 月 3 日中国国家医药产品监督管理局（NMPA）药物评价中心（CDE）已批准启动 CT041 确证性 II 期临床试验，评估 CT041 用于治疗至少经过二线系统治疗失败的、Cludin18.2 阳性的进展期胃/胃食管结合部癌的有效性和安全性。
TJ-CD4B（又称 ABL111）是一种新型的 Claudin18.2/T 细胞共刺激分子 4-1BB 双抗特异性抗体药物，TJ-CD4B 不仅能够像其他 Claudin18.2 抑制剂一样作用于 Claudin18.2 高度表达的肿瘤，还能够在 4-1BB 作用的协助下，对 Claudin18.2 低表达的肿瘤产生抗肿瘤作用。临床前研究显示，TJ-CD4B 优于 Claudin18.2 单抗和 4-1BB 激动性抗体 。2022 年 3 月 3 日，FDA 已授予 TJ-CD4B 孤儿药资格，用于胃癌以及胃食管结合部癌患者。
除了上述三个 Claudin18.2 靶向药外，迄今已有数十种 Claudin18.2 靶向药在研，目前已获批进行临床试验的药物就有十余种 。
已获批进行临床试验的 Claudin18.2 靶向药
鉴于 Claudin18.2 靶向药在抗胃癌治疗的有效性及安全性，期望不久的将来，能有更多的胃癌患者能从新型抗 Claudin18.2 靶向治疗中获益。